Jako slibná třída inovativních léků, Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) otevírají nové cesty pro léčbu nemocí využitím vlastního mechanismu degradace proteinů v těle k selektivnímu odstranění proteinů způsobujících onemocnění. Přestože byly PROTAC široce zkoumány a používány v oblasti onkologie, čelí omezením v jejich klinických aplikacích mimo onkologii.
Výzkumníci z Kymera Therapeutics zkoumali bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetické (PK) a farmakodynamické (PD) profily a klinickou aktivitu KT-474, degradátoru proteinů, který cílí na IRAK4, u pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou ( AD) a hidradenitis suppurativa (HS). Výsledky klinické studie fáze 1 předběžně potvrdily, že KT-474 má potenciál v léčbě zánětlivých kožních onemocnění, což představuje důležitý krok v rozšíření pole do nenádorových onemocnění . Výsledky byly shromážděny a zveřejněny v Nature Medicine, podsérii časopisu Nature.
Cílené degradátory proteinů jsou třídou malých molekul s bifunkčními vlastnostmi, které účinně rekrutují E3 ubikvitin ligázy na specifické proteinové cíle. Tyto léky fungují tak, že katalyzují ubikvitinaci cílových proteinů, což následně vede k jejich proteasomální degradaci. Kromě jiného obsahují PROTAC několik výhod léků s malou molekulou, jako je významná účinnost a potenciální schopnost orálního podávání, a zároveň integrují výhody genetických terapií, jako je schopnost odstranit celé cílové proteiny, spíše než se omezovat na inhibici jejich konkrétní funkce nebo domény.
Bylo provedeno několik preklinických studií, které ukázaly, že cílené strategie degradace proteinů vykazují významné výhody oproti inhibitorům s malou molekulou zacílených na stejné cíle. V posledních letech vstoupily cílené degradátory proteinů do klinických studií jako nová třída kandidátů na léky, ale tyto studie se zaměřovaly především na onkologii. Při léčbě nefatálních a chronických onemocnění se bezpečnost léků stává klíčovým hlediskem a je třeba najít přísnou rovnováhu mezi jejich potenciálními vedlejšími účinky a účinností, což vždy omezuje aplikaci cílených látek degradujících proteiny v těchto oblastech onemocnění. .
KT-474 (SAR444656) je potenciální „první ve své třídě“ IRAK4-cílený proteinový degradátor vyvinutý společností Kymera Therapeutics pro léčbu zánětlivých onemocnění včetně AD a HS. IRAK4 je členem myddosomového proteinového komplexu. IRAK4, klíčová složka myddosomového proteinového komplexu, se podílí na signálních procesech, které regulují imunitní odpověď prostřednictvím interleukinu-1 (IL-1) a toll-like receptorů, které hrají klíčovou roli při iniciaci imunitní odpovědi. proti napadajícím patogenům. průsečík vrozených a adaptivních imunitních odpovědí, plní více rolí prostřednictvím své kinázové aktivity a funkce lešení.
Úplná eliminace IRAK4 technologií cílené degradace proteinů může ovlivnit jak jeho kinázové, tak skafoldové funkce, což vede k příslibu širokých a dobře tolerovaných protizánětlivých účinků a nových terapeutických možností pro širokou škálu zánětlivých onemocnění. Sanofi v současné době spolupracuje s Kymera Therapeutics na zkoumání klinických aplikací KT-474 mimo onkologii a imunoonkologii. Mezitím probíhá 2. fáze klinických studií KT-474 pro HS a AD.
Fáze 1 klinické studie KT-474 zahrnovala 105 zdravých dobrovolníků jako členů skupiny s placebem, kteří se budou účastnit kohort s jednorázovou a vícenásobnou eskalací dávky (SAD a MAD), kromě 21 pacientů s HS a AD, kteří byli zařazeni do otevřené kohorty pacientů. KT-474 byla podávána zdravým dobrovolníkům jako jedna dávka, po níž následovalo denní dávkování nalačno po dobu celkem 14 dnů; Pacienti s HS nebo AD pak byli podáváni ve stavu nalačno celkem 28 dní. V krvi členů kontrolní skupiny byla pozorována degradace IRAK4 s průměrným poklesem proteinu IRAK4 větším nebo rovným 93 % po jednorázovém podání 600-1600 mg a průměrným poklesem proteinu IRAK4 o Větší nebo rovno 95 % po dokončení 14 dnů denního podávání (v dávkách 50-200 mg denně). Degradace IRAK4 v krvi byla podobná u pacientů léčených 75 mg KT-474 a hladiny IRAK4 se normalizovaly v kožních lézích nadměrně exprimujících IRAK4. Snížení zánětlivých biomarkerů souvisejících s onemocněním v krvi a kůži pacientů s korelací HS a AD se zlepšením kožních lézí a dalších symptomů. KT-474 byla dobře snášena a nevyskytly se žádné infekce související s léky.
Hlavní výzvou ve vývoji cílených degradátorů proteinů je optimalizace farmakokinetických vlastností vzhledem ke skutečnosti, že cílené degradátory proteinů mají obvykle vyšší molekulové hmotnosti ve srovnání s inhibitory s malými molekulami. V této studii vědci úspěšně prokázali, že KT-474 má příznivé farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti po každodenním perorálním podávání lidem. Zjistili, že účinná degradace IRAK4 byla pozorována nejen v krvi, ale také v kůži subjektů. Pozoruhodný je rozdíl ve vztahu PK-PD v těchto dvou tkáních: v kůži se KT-474 akumuloval ve větší míře a byl odstraňován pomaleji ve srovnání s plazmou. Toto zjištění má důležité důsledky pro pochopení a optimalizaci mechanismu účinku a účinnosti cílených degradátorů proteinů.
Celkově tyto výsledky poskytují prvotní důkaz o koncepci použití KT-474 u HS a AD, ale je zapotřebí další potvrzení v placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 2.