Kinázy regulují mnoho různých buněčných procesů včetně proliferace, diferenciace, apoptózy, motility, transkripce a translace přidáním fosfátových skupin k cílovým proteinům. Tyto fosforylační děje působí jako molekulární spínače, které mohou regulovat nebo řídit biologické funkce cílových proteinů.
Serin-arginin (SR) protein kinázy (SRPK) jsou podrodinou serin-threonin kináz a členy rodiny SRPK jsou SRPK1, SRPK2 a SRPK3. SRPK fosforylují více serinů ve svých C-koncových strukturních doménách bohatých na arginin a serin, aby regulovaly funkci sestřihových faktorů serinových a argininových dipeptidových motivů (strukturní domény RS).
Dysregulace SRPK je spojována s několika typy rakoviny. SRPK jsou nadměrně exprimovány u rakoviny prsu, prostaty, plic, kolorektálního karcinomu a slinivky břišní a podporují sestřih onkogenních izoforem různých genů. Bylo prokázáno, že inhibice SRPK snižuje růst a migraci rakoviny buňky, což naznačuje, že mohou být slibným cílem pro léčbu rakoviny.
Rakovina plic
Dráha SRPK je spojena s rakovinou plic a dysregulace SRPK je pozorována u NSCLC a SCLC.
Zvýšená exprese SRPK1 podporovala růst a migraci nádoru. Naopak snížená exprese SRPK1 inhibovala migraci nádoru, metastázy a růst. SRPK1 aktivuje proteinový komplex nazývaný -linker protein/T-buněčný faktor (TCF) a snížená exprese SRPK1 také snižuje aktivitu genů řízených tímto komplexem (obrázek 1A) .
V podocytech Wilms tumor supresor 1 (WT1) inhibuje SRPK1, což zase ovlivňuje aktivitu jeho prototypového SR proteinového substrátu SRSF1 a mění sestřihový vzor klíčového angiogenního faktoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Proteiny WT1, SRPK1, SRSF1 a angiogenní izoforma VEGF164A jsou vyšší v normálních a nádorových krevních cévách než v normálních cévách. Protein SRSF1 je přítomen ve vaskulárních jádrech mnoha typů nádorů, ale ne ve zdravé tkáni. Když vědci vymazali protein WT1 specificky v krevních cévách, snížilo to expresi všech tří proteinů, WT1, SRPK1 a SRSF1, což vedlo k posunu směrem k expresi antiangiogenní izoformy VEGF120. Protože WT1 aktivuje promotory SRPK1 a SRSF1 ve vaskulatuře nádoru, jsou angiogenní izoformy VEGF exprimovány ve vaskulatuře a přispívají k růstu nádoru (obrázek 1B).
U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) SRPK2 aktivuje smykový faktor SC35, který podporuje progresi nádoru aktivací genů souvisejících s proteiny buněčného cyklu.
Rakovina prsu
Studie ukázaly, že SRPK jsou upregulovány u rakoviny prsu (BC) a jsou spojeny s agresivními nádory. Inhibice SRPK snižuje růst a přežití BC buněk v preklinických modelech.
LIMK2, serin-specifická kináza kritická pro vzdálené metastázy triple-negativního karcinomu prsu (TNBC), je aktivována fosforylací SRPK1, což zase zvyšuje její kinázovou aktivitu.
Exprese syntázy mastných kyselin (FASN) je spojena s agresivnějším fenotypem rakoviny prsu a je regulována po směru signální dráhy receptorové tyrosinkinázy (RTK). Nedávno se ukázalo, že posttranskripční regulace adipogenních transkriptů je zprostředkována downstream od SRPK2, který působí tak, že fosforyluje sestřihový faktor bohatý na serin-arginin (SRSF), což vede k vazbě RNA a různým regulačním procesům RNA.
Nedávná zjištění ukazují potenciální osu IGF-1-mTORC1-SRPK2-FASN u rakoviny, která může být potenciálním terapeutickým cílem pro rakoviny nadměrně exprimující složky dráhy FASN a IGF-1R.
Když je přítomen inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1)1, dochází ke zvýšení exprese FASN mRNA i proteinu. Toto zvýšení se však snižuje, když je dráha mTORC1 inhibována. Kromě toho, když je přítomen IGF-1, inhibice mTORC1 vede ke snížení hladin p-SRPK2. Kromě toho, když je SRPK2 specificky sražen nebo inhibován v reakci na expozici IGF-1, FASN mRNA a stabilita proteinu je snížena, zejména u triple-negativních nebo HER{12}} buněčných linií rakoviny prsu.
Kolorektální rakovina
U rakoviny tlustého střeva je dysregulace SRPK spojena se špatnou prognózou. V preklinických studiích inhibice SRPK snížila růst a přežití buněk rakoviny tlustého střeva, což naznačuje, že SRPK mohou být užitečné terapeutické cíle v terapii rakoviny tlustého střeva.
Lidská MAP kináza interagující serin/threonin kináza 2 (MKNK2) má dvě odlišné isoformy ribonukleové kyseliny, které mohou být přeloženy do dvou odlišných proteinových isoforem. MKNK2a podporuje remisi nádoru, zatímco MKNK2b podporuje růst rakoviny. Mnk2a je dominantnější proteinová izoforma v normálních buňkách ve srovnání s Mnk2b. V buňkách adenokarcinomu tlustého střeva jsou však SRPK1 a SRPK2 nadměrně exprimovány a PP1 je neaktivní, což vede k hyperfosforylaci SRSF1. Tato fosforylace vede k translokaci SRSF1 do jádra způsobem závislým na TNPO3-, kde se váže přímo na MKNK2-pre-mRNA, čímž se zvyšuje počet izoforem MKNK2b a snižuje se podíl MKNK2a.
SRPK jsou rodinou enzymů, které regulují genovou expresi a sestřih. Dysregulace SRPK je spojována s vývojem a progresí různých druhů rakoviny a zacílení na SRPK může mít terapeutický potenciál pro léčbu rakoviny. K plnému pochopení role SRPK u rakoviny a k identifikaci nejúčinnějších cílených terapií je však zapotřebí více výzkumu.
Budoucí výzkum SRPK může zahrnovat:
(A) jejich mechanismus účinku v rakovinných buňkách, identifikace nejdůležitějších specifických SRPK u rakoviny a vývoj léků nebo jiných terapií, které se specificky zaměřují na SRPK.
(B) Vývoj inhibitorů SRPK s malou molekulou: Výzkumníci by měli pracovat na vývoji léčiv s malou molekulou, která specificky inhibují aktivitu SRPK. Tyto léky mohou být použity jako jednotlivá činidla nebo v kombinaci s jinými terapiemi k cílení na rakovinné buňky.
(C) Identifikace SRPK jako terapeutických cílů pro specifické typy rakoviny: některé SRPK mohou být u některých typů rakoviny důležitější než jiné. Budoucí studie se mohou zaměřit na identifikaci, které SRPK jsou nejdůležitější u konkrétních typů rakoviny, a na vývoj terapií, které se zaměřují na tyto enzymy.
(D) Zkoumání použití RNA interference (RNAi) k cílení SRPK: RNAi je proces, který může umlčet expresi specifických genů na úrovni RNA. Výzkumníci by měli prozkoumat použití RNAi k cílení na SRPK jako potenciální léčbu rakoviny.
(E) Hodnocení inhibitorů SRPK v kombinaci s jinými terapiemi: Inhibitory SRPK mohou být nejúčinnější, když se používají v kombinaci s jinými terapiemi rakoviny, jako je chemoterapie nebo imunoterapie. Budoucí studie se mohou zaměřit na identifikaci nejúčinnějších kombinovaných terapií, které zahrnují inhibitory SRPK.