Obecně lze říci, že schválení léku je založeno na pozitivních výsledcích klinických studií. Když jsou údaje z klinických studií dostatečné k prokázání účinnosti a bezpečnosti léku, regulační orgány rozhodnou o schválení jeho uvedení na trh. Ne všechny léky schválené regulačními úřady jsou však nekontroverzní. Většina kontroverzních situací nastává, když jsou klinické výsledky vyvíjených léků pozitivní, ale přínos pro pacienta není dostatečně zřejmý. Existují také vzácné případy, kdy klinické výsledky Existuje mnoho nedostatků a dokonce i negativ, ale FDA přesto učinil rozhodnutí o schválení na základě některých úvah. Zde uvádíme 6 kontroverzních schválení pro vaši referenci.
Lék: palovaroten
Nemoc: Progresivní svalová osifikace (FOP)
Ipsen dvakrát podal žádost o uvedení parovatinu na trh ve Spojených státech. Poprvé to bylo v květnu 2021, ale o tři měsíce později bylo dobrovolně staženo. Podruhé v červnu 2022. Přezkum Během tohoto období jsem byl dvakrát požádán o předložení doplňujících informací. V červnu 2023 Poradní výbor pro endokrinní a metabolická léčiva (EMDAC) potvrdil účinnost parovatinu v poměru 10:4 a souhlasil s poměrem hlasů 11:3, že přínos parovatinu při léčbě FOP je větší než riziko. .
Podání pro parovatin zahrnuje údaje z multicentrické, otevřené, jednoramenné klinické studie fáze III (studie MOVE). Studie zahrnovala celkem 107 pacientů a jejím cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost parovatinu jako chronické nebo emergentní léčby ke snížení objemu nové heterotopické osifikace (HO) u pacientů s FOP. Pacienti ve skupině s chronickou léčbou potřebují dostávat 5 mg parovatinu jednou denně po dobu 24 měsíců; pacienti v nově se objevující léčebné skupině potřebují dostávat 20 mg parovatinu jednou denně po dobu 4 týdnů a poté denně dostávat léčbu. Léčba parovatinem 10 mg jednou denně po dobu 8 týdnů. Primárním cílovým parametrem studie byla změna nového objemu HO.
Post hoc analýza ukázala, že anualizovaný objem nového HO byl snížen u pacientů léčených parovatinem (n=98) (8821 mm3) ve srovnání s neléčenými pacienty (23318 mm3) v přirozené anamnéze (n=97) 62 % (p=0,0292). Celkově 29,3 % pacientů hlásilo alespoň 1 závažnou nežádoucí příhodu (SAE), včetně předčasného uzávěru epifýz (PPC) nebo onemocnění epifýz u 27,1 % pacientů, kteří byli na začátku skeletálně nezralí. Mezi nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou (TRAE) patřily poruchy kůže a podkožní tkáně (97 %), gastrointestinální poruchy (77,8 %) a infekce (74,7 %).
Droga: SRP-9001 (delandistrogen moxeparvovec)
Nemoc: Duchennova svalová dystrofie (DMD)
Marketingové aplikační materiály pro SRP-9001 obsahují pouze údaje o účinnosti a bezpečnosti z raných klinických studií. Ve studii fáze II SRP-9001-102 (n=41) nedošlo k významnému zlepšení motorických schopností u dětí s DMD ve věku 4 až 5 let, ale došlo k významnému zlepšení motorických schopností u dětí s DMD ve věku 6 až 7 let. V kohortě 1 (n=20) studie fáze I SRP-9001-103 vykazovaly děti s DMD ve věku 4 až 8 let zlepšení motorických schopností ve srovnání s výchozí hodnotou. Na základě těchto výsledků je žádost Sarepty u FDA o SRP{12}} určena pro ambulantní dětské pacienty s DMD ve věku 4 až 5 let, kteří jsou nositeli mutací genu pro dystrofin. Ačkoli studie fáze II SRP-9001 nesplnila primární cílový bod, Poradní výbor pro buněčnou, tkáňovou a genovou terapii (CTGTAC) stále hlasoval v poměru 8:6 pro urychlené schválení SRP-9001. Aby společnost Sarepta poskytla vysvětlení regulačním orgánům a pacientům, zahájila novou studii fáze I/II, aby znovu ověřila účinnost a bezpečnost SRP-9001. Očekává se, že tato studie bude dokončena v dubnu 2026.
Droga: tofersen
Nemoc: Amyotrofická laterální skleróza (ALS)
V říjnu 2021 společnost Biogen oznámila, že studie fáze III VALOR tofersenu při léčbě ALS způsobené mutacemi superoxiddismutázy 1 (SOD1) nesplňuje primární cílový bod, tedy revidovanou škálu hodnocení funkce sklerózy ALS (ALSFRS-R) pacientů ve skupině tofersen. ) skóre nebylo významně zlepšeno ve srovnání se skupinou s placebem (p=0,97). Společnost Biogen však i o rok později podala žádost o marketing na tofersen. Bojianfang se domnívá, že četné sekundární a průzkumné cíle studie VALOR, pokud jde o biologickou aktivitu a klinickou funkci, prokázaly, že progrese onemocnění u pacientů se SOD1-ALS má tendenci se zpomalovat. Po komplexní analýze dat navíc Bogen zjistil, že časné použití tofersenu může nejen kontinuálně snižovat hladinu proteinu lehkého řetězce neurofilamentů (NfL, jeden z markerů neuronální degenerace) u pacientů, ale také snížit hladinu SOD1. protein. Proto Bogen navrhl, že NfL lze použít jako náhradní koncový bod k prokázání účinnosti tofersenu. V březnu tohoto roku vznesl Poradní výbor pro léčiva periferního a centrálního nervového systému (PCNSDAC) na schůzce dvě obavy: ① Existuje korelace mezi sníženými hladinami NfL a skóre ALSFRS-R, ale velikost změny je malá; ② Studie VALOR neposkytla klinické výsledky Příznivý důkaz, který nebyl schopen posoudit, zda biomarkery mohou předpovídat odpověď onemocnění u pacientů s ALS. V tomto ohledu Bogen uvedl, že provádí potvrzující studii k dalšímu hodnocení účinnosti tofersenu, a očekává se, že studie získá podrobné údaje v roce 2027. SOD1-ALS, na kterou se tofersen zaměřuje, je vzácná dědičná forma ALS, což představuje pouze 2 % z přibližně 168{13}} případů ALS po celém světě. Většina pacientů má rychlou progresi onemocnění a dobu přežití ne delší než 3 roky po nástupu.
Lék: aducanumab
Nemoc: Alzheimerova choroba
Aducanumab je první biologický inovativní lék schválený v oblasti Alzheimerovy choroby a první inovativní lék schválený v této oblasti v posledních dvou desetiletích. Jeho schválení je také kontroverzní.
V březnu 2019 dvě studie fáze III s aducanumabem (EMERGE a ENGAGE) nesplnily primární cíl, kterým je významné zlepšení skóre kompozitní škály klinické demence (CDR-SB). O sedm měsíců později Bogen a Eisai znovu analyzovali data studie a zjistili, že skupina s vysokou dávkou (10 mg/kg) studie EMERGE skutečně dosáhla primárního cílového bodu, takže aducanimab byl přidán do žádosti o uvedení na trh o rok později. tým. V listopadu 2020 hlasoval PCNSDAC drtivou většinou proti účinnosti aducanumabu, ale lék byl stále schválen FDA v červnu 2021. Na rozdíl od situace na trhu v USA se Bogen rozhodl opustit trh EU s aducanumabem, protože se domníval, že stávající údaje nemohly CHMP a EMA rozpoznat...
Lék: lubbinectedin
Nemoc: malobuněčný karcinom plic (SCLC)
V červnu 2019 dosáhla studie fáze II s monoterapií rubitidinem (3,2 mg/m2) jako léčba druhé linie u malobuněčného karcinomu plic (SCLC) primárního cíle s mírou objektivní odpovědi (ORR ) z celkového počtu obyvatel dosahuje 35,2 %. V červnu 2020 získal rubitidin urychlené schválení od FDA na základě údajů ze studií fáze II. Bohužel v prosinci téhož roku studie fáze III (ATLANTIS) rubitidinu (2,0 mg/m2) v kombinaci s doxorubicinem v léčbě SCLC nesplnila primární cíl. Veřejnost proto požádala o stažení rubitidinu z trhu. FDA se však domnívala, že dávky těchto dvou studií byly nekonzistentní. Nižší terapeutická dávka může být důvodem neuspokojivých výsledků studie ATLANTIS. Kromě toho byl rubitidin dříve schválen jako režim s jedním léčivem. , proto FDA své rozhodnutí o schválení nestáhla.
V reakci na pochybnosti veřejnosti a podporu FDA provedl Jazz potvrzující klinickou studii fáze III (LAGOON) s monoterapií rubitidinem (3,2 mg/m2) pro druhou linii léčby SCLC a také ve studii zavedl studii s rubitidinem. (2.0 mg/m2) v kombinaci se skupinou irinotekanu. Kromě toho se Jazz spojil s Roche, aby provedli studii fáze III IMforte rubitidin + atezolizumab jako udržovací léčbu SCLC po první linii. Jaký bude osud rubidinu v budoucnu? Odpověď může být odhalena v roce 2025.
Lék: pimavanserin
Nemoc: psychóza Parkinsonovy choroby
Pimavanserin je inverzní agonista 5-hydroxytryptaminového receptoru 2A (5-HT2A). Byl schválen FDA v dubnu 2016 na základě pozitivních údajů ze studie fáze III. V této studii bylo poté, co pacienti dostávali pimavanserin, jejich celkové skóre na škále pozitivních příznaků psychiatrické choroby Parkinsonovy choroby (SAPS-PD, včetně 9 dílčích indikátorů) významně sníženo ve srovnání se skupinou s placebem (-5,79 vs. { {10}}.73; p=0.001). Ve skutečnosti tato studie jasně neprokázala, že pimavanserin může účinně zlepšit příznaky halucinací a bludů u pacientů s psychózou Parkinsonovy choroby, ale FDA se rozhodl nejprve schválit jeho marketing vzhledem k tomu, že v současné době neexistují žádné možnosti léčby tohoto onemocnění. Příští rok utrpěl pimavanserin dvojitou ránu, když dvě studie fáze III navržené k dalšímu ověření účinku léku na zlepšení halucinací a bludů u pacientů s psychózou Parkinsonovy choroby nesplnily své primární cílové parametry. Ještě závažnější je, že poté, co FDA přezkoumala údaje o klinické praxi pimavanserinu po uvedení na trh, bylo zjištěno, že stovky lidí byly podezřelé z úmrtí v důsledku užívání tohoto léku, ale nakonec nebyl schválen po zvážení rovnováhy klinických potřeb a drogová rizika. Stažení z trhu.
Reference:
[1]6 schválených léků navzdory neúspěšným pokusům nebo minimálním údajům. Bioprostor.
[2]Lék na rakovinu plic společnosti Jazz je schválen i přes neúspěšný pokus (fiercepharma.com).
[3]Konečný dopis s odpovědí od FDA CDER Foley Hoagovi, LLP. předpisy.gov.
[4]FDA znovu zkoumá bezpečnost kontroverzního nového léku. CNN Zdraví.